TRIMETOPRIM-SULFAMETOKSAZOL (COTRIMOXAZOLE)

Diperkenalkannya kombinasi trimetoprim-sulmetoksazole merupakan kemajuan penting dalam perkembangan senyawa antimikroba yang efektif secara klinis dan merupakan penerapan praktis dari suatu pertimbangan teoretis; yaitu jika dua obat bekerja pada tahapan yang berurutan dalam jalur reaksi enzimatis sebagai obligat bakteri, Maka hasil kombinasinya akan erupa efek sinergis. Kombinasi ini dikenal sebagai ko-trimoksazol. Selain kombinasinya dengan sulfametosazol, trimetoprim juga tersedia sebagai sediaan tunggal.

Kimia

Sulfametoksazol

Trimetoprim

Spectrum Antibakteri

Spectrum antibakteri trimetoprim mirip dengan sulfametoksazol, meskipun trimetoprim biasanya lebih 20 sampai 100 kali daripada sulfametoksazol. Sebagian besar mikroorganisme gram-negatif dan gram positif peka terhadap trimetoprim namun reaksi dapat timbul jika obat digunakan sevara tunggal. Pseudomonas aeruginisa, Bacteriodes fragilis, dan enterokokus biasanya resisten. Terdapat variasi kerentanan yang signifikan pada Enterobacteriaceae terhadap trimetoprim di lokasi geografis yang berbeda-neda akibat penyebaran resistensi yang diperentarai plasmid dan transposom.

Mekanisme Kerja

Aktivitas mikroba kombinasi trimetoprim dan sulfametoksazol dihasilkan dari kerjanya pada dua tahap jalur enzimatik untuk sintesis asam tetrahidrofolat. Sulfonamide menghambat penggabungan asam para-aminobenzoat (PABA) ke dalam asam folat, dan trimetoprim mencegah reduksi dihidrofolat menjadi tetrahidrofolat. Tetrahidrofolat merupakan senya folat yang penting bagi reaksi transfer satu karbon, contohnya sintesis timidilat dari deoksiurodilat. Toksisitas selektif untuk mikroorganisme dicapai melalui dua cara. Sel mamalia menggunakan senyawa folat yang didapat dari makanan dan tidak mensintesis senyawa ini. Selain itu, trimetoprim merupakan inhibitor dihidrofolat reduktase yang sangat selektif untuk organism tingkat rendah, dan diperlukan 100.000 kali lipat onat untuk menghambat enzim reduktase manusia daripada enzim bakteri. Hal ini sangat penting, karena enzim ini sangat krusial pada semua spesies.

Ada rasio konsentrasi optimal bagi kedua senyawa agar mencapai sinergisme, dan nilai ini sama dengan rasio konsentrasi hambatan minimal kedua obat jika bekerja terpisah. Meskipun reaksi inibervariasi untuk bakteri-bakteri yang berbeda, rasio yang paling efektif untuk sebagian besar mikroorganisme adalah 20 bagian sulfametoksazol dengan satu bagian trimetoprim. Karenanya kombinasi ini di formulasikan untuk mencapai konsentrasi sulfametoksazol in vivo yang 20 kali lebih besar dari pada trimetoprim. Oleh karena itu, penting uuntuk mempertimbangkan sifat farmakokinetik dalam memilih sulfonamide untuk dikombinasikan dengan trimetoprim agar konsentrasi kedua senyawa ini di dalam tubuh relative konstan.

Resistensi Bakteri

Resistensi terhadap trimetoprim-sulfometoksazol merupakan masalah yang terus meningkat, meskipun resistensi nya lebih renda dari pada resistensi nya terhadap masing-masing senyawa. Resistensi yang terjadi sering kali akibat masuknya plasmid pengode dehidrofolat reduktase yang telah berubah.

Absorbsi, Distribusi, dan Ekskresi

Profil farmokokinetik sulfametoksazol dan trimetoprim hampir mirip namun tidak benar-benar cocok untuk mencapai rasio konstan 20:1 untuk konsentrasinya didalam darah dan jaringan. Rasio dalam darah sring kali lebih besar dari pada 20:1 sedangkan rasionya dalam jaringan seringkali lebih kecil. Setelah pemberian sediaan kombinasi dalam dosis oral tunggal, trimetoprim diabsorpsi lebih cepat daripada sulfametoksazol. Pemberian kedua obat tersebut se=cara bersamaan tampaknya memperlambat absorpsi sulfametoksazol. Konsentrasi puncak trimetoprim dalam darah biasanya terjadi dalam waktu 2 jam padan sebagian besar pasien, smentara konsentrasi puncak sulfametoksazol terjadi dalam waktu 4 jam setelah dosis oral tunggal. Waktu paruh trimetoprim sekitar 11 jam dan sulfametoksazol sekitar 10 jam.

Ketika 800 mg sulfametoksazol diberikan bersama 160 mg trimetoprim (dalam rasio konvensional 5:1) dua kali sehari, konsentrasi puincak obat tersebut dalam plasma sekitar 40 dan 2 µg/ml, yang merupakan rasio optimal. Konsentrasi puncaknya setelah infuse intravena 800 mg sulfametoksazol dan 160 mg trimetoprim dalam waktu 1 jam hampir sama yaitu 46 dan 3,4 µg/ml.

Trimetoprim dengan cepat terdistribusi dan terkonsentrasi dalam jaringan, dan sekitar 40% terikat pada protein plasma dengan adanya sulfametoksazol. Volume distribusi trimetoprim hampir  9 kali volume distribusi sulfametoksazol. Obat ini dengan mudah memasuki sairan serebrospinal dan sputum.  Masing-masing komponen dalam konsentrasi tinggi juga ditemukan dalam empedu. Kurang lebih 65% sulfametioksazol terikat pada protein plasma.

Sekitar 60% trimetoprim dan 25% h5ngga 50% sulfametoksazol diekskresikan di dalam urin malam waktu 24 jam. Dua pertiga sulfonamide berada  dalam bentuk tidak terkonjugasi. Metabolit trimetoprim juga dieksresikan. Kecepatan ekskresi dan konsentrasi kedua senyawa dalam urin menurun secara signifikan pada pasien yang mengalami uremia.

Efek Samping

Tidak ada bukti yang menunjukkan trimetoprim-sulfametoksazol pada dosis anjuran akan menginduksi defisiensi folat pada individu normal. meskipun demikian, batas toksisitas untuk bakteri dan untuk manusia relative sempit jika sel-sel pasien mengalami defisiensi folat. Pada kasus semacam ini, trimetoprim-sulfametoksazol dapat menyebabkan atau mempercepat timbulnya megaloblastosis, leucopenia, tau trombositopenia. Pada penggunaan rutin, kombinasi ini tampaknya menunjukkan sedikit toksisitas. Sekitar 75% efek merugikan ini melibatkan kulit. Hal ini umum terjadi pada obat-obat yang menggunakan sulfonamide. Namun, trometoprim-sulfometoksazol dilaporkan  menyebabkan reaksi kulit hingga tiga kali sulfisoksazol yang diberikan tunggal. Dermatitis eksfoliatif, sindrom Steven-jhonson, dan nekrolisis epidermis toksis (sindrom Lyell’s) jarang ditemukan, menifestadi ini muncul terutama pada pasien lanjut usia. Mual dan muntah merupakan reaksu gastrointestinal yang paling sering; diare jarang terjadi. Glositis dan stomatitis relative sering terjadi. Ikterus ringan yang bersifat sementara pernah terjadi dan tampak memiliki cirri histologis hepatitis kolestatik alergi. Reaksi system saraf pusat terdiri atas sakit kepala, depresi, dan halusinasi, yakni menifestasi-manifestasi yang yang diketahui disebabkan oleh sulfonamide. Reaksi-rekasi hematologis yang terjadi adalah berbagai reaksi anemia (termasuk anemia aplastikm, hemolitik, dan makrosistik), gangguan koagulasi, granulositopenia, agranulositosis, purpura, purpura Henoch-Schonlein, dan sulfhemoglobinemia. Kerusakan permanen fungsi ginjal dapat terjadi setelah penggunaan trimetoprim-sulfometoksazol pada pasien yang menderita oenyakit ginjal, dan penurunan bersihan kreatinin secra reversible pernah teramati pada pasien yang fungsi ginjalnya normal.

Pasien AIDS sering mengalami efek samping jika diberi trimetoprim-sulfametoksazol untuk mengobati infeksi akibat P.cranii. efek samping ini meliputi ruam, neutropenia, sindrom Steven-Jhonson, sindrom Sweet, dan infiltrasi pulmonal. Terapi masih bisa dilanjutkan dengan cara desensitisasi oral yang cepat.

Penggunaan Terapi Pada Infeksi Saluran Urin

Pengobatan infeksi saluran urin bagian bawah tanpa komplikasi dengan menggunakan trimetoprim-sulfametoksazol seringkali sangat efektif untuk bakteri yang peka. Sediaan ini terbukti menghasuilkan efek terapi yang lebih baik daripada pemberiaan masing-,asing komponennya secara terpisah jika mikroorganisme penginfeksinya merupakan family Enterobactericeae. Terapi dosis tunggal (320 mg trimetoprim ditambah 1600 mg sulfametoksazol pada orang dewasa) efektif pada beberapa kasus pengobatan infeksi saluran urin akut tanpa komplikasi, namun terapi minimal 3 hari kemungkinan akan lebih efektif.

Kombinasi ini tampak memiliki efiksasi khusus pada infeksi saluran urun kronis dan kambuhan. Dosis kecil ( 200 mg sulfametoksazol ditambah 40 mg trimetoprim setiap hari, tau dua hingga empat kali jumlah tersebut, satu atau dua kali perminggu) tampaknya efektif dalam menurunkan jumlah kekambuhan infeksi saluran urin pada wanita dewasa. Efek ini kemungkinan berkaitan dengan tercapainya konsentrasi terapeutik trimetoprim dalam secret vagina. Enterobactericeae yang berada disekiling lubang uretra akan tereliminasi atau banyak berkurang jumlahnya, sehinggga akan mengurangi kesempatan terjadinya reinfeksi ke bagian atas. Trimetoprim juga ditemuian dalam konsentrasi terapeutik pada sekresi prostat, dan trimetoprim-sulfametoksazol seringkali efektif untuk pengobatan prostatitis akibat bakteri.